Сибирские учёные усовершенствовали аэрозольную доставку препаратов

​В Институте химической кинетики и горения им. В. В. Воеводского СО РАН разработан ультразвуковой метод получения аэрозоля противовирусных и антибактериальных препаратов. Исследователи уже провели анализ ингаляционной доставки на мышах. Статья об этом опубликована в Journal of Pharmaceutical Sciences.  

Существует несколько путей доставки лекарства в организм, среди которых к наиболее часто встречающимся относятся: перорально, инъекционно, ректально, ингаляционно. Выбор того или иного способа зависит от свойств самого химического соединения и цели терапии. Методы введения препарата определяют, какая у него будет сила и длительность действия, а также насколько широк и выражен спектр побочных эффектов. Некоторые средства возможно применять только лишь в единственном виде: таблетках или инъекциях. Но при пероральном способе доставки биодоступность — способность лекарственного вещества усваиваться в организме — гораздо ниже по сравнению с инъекционным введением. Например, у нестероидных противовоспалительных веществ (таких как ибупрофен) главная проблема в том, что перорально они имеют низкую биодоступность. То есть в кровь через желудочно-кишечный тракт проникает и действует очень малая доля вещества. Поэтому, чтобы достичь нужного эффекта, приходится принимать очень большую дозу, что, в свою очередь, может неблагоприятно сказаться на других органах. В таких случаях прибегают к инъекциям. Однако некоторые препараты нерастворимы в воде, из-за чего могут возникать сложности их применения в виде инъекций.

«Из альвеолярных участков легких вещество, попавшее в них, может легко проникать в кровь, и поэтому такой способ введения сравним с внутривенными инъекциями. Но в то же время ингаляция безболезненна, и ее могут использовать пациенты дома без медицинского персонала. Мы решили повести исследования аэрозольного пути доставки различного типа препаратов. Аэрозоль — дисперсная система, в которой твердые частицы или жидкие капли находятся в газовой фазе, — говорит заместитель директора по научной работе ИХКГ СО РАН кандидат химических наук Сергей Владимирович Валиулин. — Так, например, нами было установлено, что по сравнению с пероральным введением при аэрозольной доставке нестероидных противовоспалительных средств требуется доза в 10 000 раз меньше, чем при пероральном приеме, с сохранением того же эффекта. Все ингаляционные исследования мы выполняем совместно с коллегами из лаборатории фармакологических исследований профессора, доктора биологических наук Татьяны Генриховны Толстиковой из Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН. Кроме того, во время перорального приема есть потери: часть лекарства не усваивается и выводится организмом, часть — метаболизируется печенью. Высокий уровень биодоступности ингаляций достигается тем, что препарат попадает сразу в альвеолярный участок легких, где растворяется и разносится кровью по организму. Это как укол, но при этом не нужно подбирать растворитель». 

После исследований действия аэрозоля нестероидных противовоспалительных веществ ученые перешли к антибактериальным препаратам, в частности противотуберкулезному «Изониазиду» и антибиотикам цефалоспоринового ряда, активным по отношению к устойчивым штаммам бактериальной инфекции. В 2019 году специалисты исследовали первые два поколения таких средств (препараты «Цефазолин» и «Цефуроксим»). Из-за возникшего повышенного интереса к противовирусным препаратам было решено добавить в исследования «Триазавирин». Проект изначально был направлен на анализ аэрозольной доставки антибиотиков, применяемых для лечения пневмонии. Бывает так, что препарат нельзя принимать перорально, его доставляют только внутривенно, а медперсонала не хватает или у человека гемофобия — неконтролируемый страх крови. Так, «Цефазолин» разрушается в желудочно-кишечном тракте, не усваиваясь совсем. «Нам удалось показать на лабораторных мышах, что благодаря аэрозольному способу доставки лекарство прекрасно проникает в кровь, а концентрация достигает практически той же величины, что при внутривенном введении», — поясняет ученый.

Мышь вдыхает частицы аэрозоля, которые дальше попадают в дыхательную систему. В легких они достигают альвеолярного участка — альвеолярных мешочков, где происходит газовый обмен. За счет диффузии там их большая часть оседает, а растворившись, уже попадет в кровь и разносится по организму. 

Ученые использовали термоконденсационный метод для получения из лекарственных веществ аэрозоля, когда работали с нестероидными противовоспалительными веществами. То есть лекарственные соединения нагревались, их пары конденсировались, и образовывались наноразмерные частицы. После этого они вводились в организм мышам в виде наноаэрозоля. 

«Подключив к исследованиям еще и “Триазавирин”, мы планировали получать из него аэрозоль точно таким же способом. Но это оказалось невозможно — вещество начинало разлагаться. При определенной температуре из “Триазавирина” еще формируется хороший аэрозоль, но чуть погодя начинается термическое разложение», — поясняет Сергей Валиулин.

Тогда ученые разработали совсем другой метод — ультразвуковое распыление. При его использовании не происходит увеличения температуры исходных лекарственных соединений. Из вещества готовится специальный раствор, распыляемый ультразвуком, в ингаляционной установке образуются капли, частицы которых там же осушаются, перед тем как попасть в камеру для ингаляции. В результате мыши дышат сухими частичками лекарства. 

Размер аэрозольных частиц — важный параметр, определяющий область дыхательной системы, где преимущественно осаждаются частицы. Однако капли меняют свой размер за счет испарения, двигаясь в трубках ингаляционной установки. Для ученых было принципиально важно преобразовать капли аэрозоля в сухие частицы, потому что таким образом становилось возможным точно определить их размер и количество, а также оценить, какая доза вещества была введена мышам и однозначно сопоставить результаты опыта с данными других способов доставки лекарств.

 

Ингаляционный способ может применяться для широкого спектра различных заболеваний, а не только для лечения болезней, поражающих легкие (хроническая обструктивная болезнь легких, бронхит, пневмония, рак легких). 

«Сейчас мы провели фармакокинетические исследования нестероидных противовоспалительных, противовирусных и антибактериальных препаратов. В планах рассмотреть специфическое противогриппозное действие “Триазавирина” в виде аэрозоля», — говорит Сергей Валиулин. ​

Также ученые планируют лабораторные исследования эффективности ингаляционного воздействия антибиотиков цефалоспоринового ряда на мышах, зараженных бактериальной инфекцией.

Исследования проводятся при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 19-73-10143).

Автор: Анастасия Федотова.

Фото автора.