Исследователи из Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН разработали ингибиторы филовирусов (Марбург и Эбола) на основе камфоры и борнеола. Результаты работы опубликованы в European Journal of Medicinal Chemistry.
«К семейству филовирусов относятся такие патогены, как вирусы Марбург и Эбола. Они распространены в основном в Африке, но, учитывая глобализацию, торговый и туристический потоки, представляют опасность для всего человечества. На данный момент не существует одобренной химиотерапии против них», — рассказывает старший научный сотрудник НИОХ СО РАН кандидат химических наук Анастасия Сергеевна Соколова.
Проект начался с того, что в 2012 году ученые НИОХ СО РАН синтезировали библиотеку из порядка 200 производных природных соединений, в том числе камфоры и борнеола. Примерно в это же время их коллеги из Новосибирского государственного университета разработали тест-системы, позволяющие работать с псевдовирусом Марбург.
«Псевдовирус представляет собой вирус, имеющий непатогенную основу (в данном случае — вирус везикулярного стоматита, на котором находятся поверхностные белки вируса Марбург). Он не способен к репликации, поэтому считается биобезопасным и работать с ним можно в обычных условиях (BSL 2). Тогда как натуральные вирусы Марбург и Эбола имеют наивысший уровень патогенности (BSL 4) », — объясняет Анастасия Соколова.
.jpg "Анастасия Соколова в лаборатории отдела медицинской химии НИОХ СО РАН")
Анастасия Соколова в лаборатории отдела медицинской химии НИОХ СО РАН
С помощью псевдовирусной тест-системы был проведен масштабный скрининг производных, полученных в НИОХ СО РАН. Выяснилось, что некоторые из них обладают противовирусной активностью. Четыре соединения были отданы в Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор», где подтвердилась их активность уже в отношении натурального вируса Марбург.
Препараты на основе камфоры широко применяются в медицине, а борнеол, который является побочным продуктом экстракции эфиров из сибирской хвои, сотрудники лаборатории закупают на опытном производстве НИОХ СО РАН.
Затем сотрудники ГНЦ ВБ «Вектор» разработали аналогичные псевдовирусные тест-системы, но уже включающие поверхностный белок вируса Эбола. Было показано, что соединения НИОХ СО РАН активны и по отношению к нему. Полученные данные также подтвердились в испытаниях на натуральном вирусе.
«Псевдовирусная система позволяет не только делать масштабный скрининг перспективных соединений, но и частично выявлять механизм их действия. Поскольку от натурального вируса псевдовирус содержит только один белок — поверхностный гликопротеин, мы предположили, что именно он выступает вероятной мишенью, на которую воздействуют наши соединения, — отмечает Анастасия Соколова. — У нас уже был на примете предполагаемый сайт связывания (он стал известен благодаря независимым работам зарубежной исследовательской группы по изучению других ингибиторов вируса Эбола). Было проведено молекулярное моделирование синтезированных соединений в предполагаемый сайт связывания и определены аминокислоты, предположительно участвующие во взаимодействии с белком вируса».
Затем ученые из ГНЦ ВБ «Вектор» сделали три мутантных псевдовируса, в которых поочередно выключили выявленные аминокислоты. И действительно, мутантные оказались менее активными, чем их дикий (то есть неизменный) собрат.
Следующий этап — исследования in vivo. Нужно определить, насколько синтезированные в НИОХ СО РАН ингибиторы эффективны в экспериментах с животными. «К сожалению, из-за работ по коронавирусу сейчас на “Векторе” временно приостановлены некоторые исследования по другим патогенам. Пока мы синтезируем следующие производные камфоры и борнеола, чтобы найти другие возможные активные агенты», — говорит Анастасия Соколова.
Диана Хомякова
Фото Александры Федосеевой
Источники
Соединения, разработанные в НИОХ СО РАН, показали эффективность против вирусов
- Наука ы Сибири (www.sbras.info), 24.03.2020