Важнейшие результаты научной работы 2020 г.

Производные 2-((9H-флуорен-9-илиден)метил)пиридина как новые функциональные блоки для люминесцентных материалов, чувствительных к механическим воздействиям

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН
• Международный томографический центр
• Новосибирский государственный университет

Сотрудниками НИОХ СО РАН получены и охарактеризованы два новых производных с аггрегационно-индуцируемой люминесценцией и механофлуорохромизмом: 2-((9H-флуорен-9-илиден)метил)-5-(5-фенилтиофен-2-ил)пиридин (FTP) и 2-((9H-флуорен-9-илиден)метил)-5-([2,2'-битиофен]-5-ил)пиридин (FTT). В растворе оба соединения имеют низкую излучающую способность, а в твердом состоянии демонстрируют квантовый выход фотолюминесценции 33% (FTP) и 13% (FTT). Материал FTT демонстрирует редкий эффект - обратимый механофлуорохромизм: спектр излучения сдвигается в красную область после механического воздействия и восстанавливается в течение нескольких часов. В газовой фазе молекулы FTT имеют плоскую геометрию, а в твердом состоянии теряют планарность из-за воздействия кристаллического окружения. При механическом воздействии происходит обратимая планаризация, что приводит к изменению цвета излучения материала. Данные материалы перспективны для использования в механической печати, нанесения временных флуоресцентных изображений и обратимых механофлуоресцентных сенсоров. Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант 18-73-00081) и программы новых лабораторий Минобрнауки России (проект 0238-2019-0004).

Изменение флуоресцентного изображения, полученного механически на поверхности агатовой ступки с  порошком вещества FTT, время между изображениями 24ч

Авторы: Руководители работы – к.х.н. Казанцев М.С. (НИОХ СО РАН), к.ф.-м.н. Шерин П. С. (МТЦ СО РАН), исполнители: асп. Куимов А.Д., к.х.н. Беккер К.С., асп. Коскин И.П., к.х.н. Сонина А.А., к.х.н. Шундрина И.К. (НИОХ СО РАН), студ. Жагупаров Д.Е. (НГУ, МТЦ СО РАН)

Публикации: Anatoly D. Kuimov, Christina S. Becker, Igor P. Koskin, Daniiar E. Zhaguparov, Alina A. Sonina, Inna K. Shundrina, Peter S. Sherin, Maxim S. Kazantsev/ 2-((9H-fluoren-9-ylidene)methyl)pyridine as a new functional block for aggregation induced emissive and stimuli-responsive materials // Dyes and Pigments, 2020, 181, 108595. doi: 10.1016/j.dyepig.2020.108595.

Термостабильные полиимиды с пендантными группами на основе производных 9Н‑тиоксантен-9-она: синтез, электрохимические и электрохромные свойства

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СO РАН
• Университет Бремена, ФРГ

Синтезированы новые электроактивные полиимиды (ПИ) с боковыми группами на основе 9H-тиоксантен-9-она (Th(O)S) и его S,S-диоксида (Th(O)SO₂). Полученные ПИ стабильны до 400^oC без заметной потери массы. Методом тонкослойной ЦВА показано, что данные ПИ способны к обратимому переносу электронов при низких отрицательных потенциалах. Ширина запрещенной зоны новых ПИ 2.22 < Eg < 2.46 эВ. Электрохромное поведение ПИ продемонстрировало появление полос поглощения (ПИ-Th(O)S: 359, 680 нм; ПИ-Th(O)SO₂: 357, 646 нм) в условиях электрохимического восстановления. Сравнением с 3D UV-VIS-NIR спектроэлектрохимическими данными для исходных 2-метил-9H-тиоксантен-9-онов – прекурсоров пендантных групп – показано, что восстановительный электрохромизм новых ПИ связан с образованием анион-радикальных состояний боковых групп внутри слоя ПИ, а также с обратимым переносом электронов в основную полимерную цепь. Синтезированные ПИ будут применяться в органической электронике для создания устройств энергонезависимой памяти резистивного типа на полимерной основе с низким вольтажом переключений.

Авторы: Руководитель работ – д.х.н. Шундрин Л.А. Ответственные исполнители: к.х.н. Шундрина И.К., аспирант Одинцов Д.С., к.х.н. Оськина И.А., к.х.н. Олейник И.В. Авторы благодарны проф. Й. Бекману за предоставленные возможности для 3D UV-VIS-NIR спектроэлектрохимических исследований. Исследование выполнено при поддержке РФФИ (грант 18-03-00596А)

Публикации:  D.S. Odintsov, I.K. Shundrina, I.A. Os'kina, I.V. Oleynik, J. Beckmann, L.A. Shundrin. Ambipolar polyimides with pendant groups based on 9H-thioxanthene-9-one derivatives: synthesis, thermostability, electrochemical and electrochromic properties // Polymer Chemistry, 2020, 11(12), 2243-2251 doi:10.1039/C9PY01930H.

Фторированные тиофен-фениленовые со-олигомеры для оптоэлектроники

• Институт синтетических полимерных материалов им. Н.С. Ениколопова РАН
• Институт спектроскопии РАН
• Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СO РАН

Высокоэффективные светоизлучающие органические полупроводниковые материалы широко востребованы в оптоэлектронике. Со-олигомеры тиофена и фенилена имеют низкую инжекцию электронов, которая обычно связана с высокими энергиями НСМО. С целью настройки уровней граничных орбиталей в данной работе исследован эффект введения атомов фтора в производные 1,4-бис(5-фенилтиофен-2-ил)бензола (PTPTP). Установлено, что для всех исследуемых соединений наблюдаются необратимые процессы окисления, а восстановление – только для P_FTP_FTP_F. При увеличении количества атомов фтора происходит понижение энергии граничных орбиталей с сохранением энергетического зазора, при этом уровень ВЗМО для P_FTPTP_F выше, чем ВЗМО для PTP_FTP, что связано со специфичным взаимодействием с растворителем. Исследование выполнено при финансовой поддержке программы новых лабораторий Минобрнауки России (проект 0238-2019-0004, руководитель – к.х.н. Казанцев М.С.).

a) Структуры исследуемых соединений; b) экспериментальные (черный и зеленый) и теоретические (синий и красный) уровни энергии граничных орбиталей; c) ЦВА (CH2Cl2)

Публикации: Andrey Yu. Sosorev, Vasiliy A. Trukhanov, Dmitry R. Maslennikov, Oleg V. Borshchev, Roman A. Polyakov, Maxim S. Skorotetcky, Nikolay M. Surin, Maxim S. Kazantsev, Dmitry I. Dominskiy, Viktor A. Tafeenko, Sergey A. Ponomarenko, and Dmitry Yu. Paraschuk, Fluorinated Thiophene-Phenylene Co-Oligomers for Optoelectronic Devices, ACS Applied Materials & Interfaces, 2020, 12, 8, 9507–9519; doi: 10.1021/acsami.9b20295.

От спин-меченых конденсированных полиароматических соединений к магнитно-активным графеновым наноструктурам   

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СO РАН

Молекулярный дизайн магнитно-активных графеновых наноразмерных структур –формирующаяся область исследований, целью которой служит получение графеновых нанолент и графеновых квантовых точек с заданными электронными, оптическими и магнитными свойствами. Сотрудниками НИОХ СО РАН подготовлен и опубликован обзор, в котором рассмотрены методы синтеза спин-меченых полициклических ароматических углеводородов – гомологических предшественников графеновых наноструктур и обсуждаются достижения и перспективы в области дизайна магнитно-активных графеновых материалов.

Исследования выполнены при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант 18-13-00173) Авторы: Руководитель работ – д.х.н. Третьяков Е.В. Н.Ф. Ответственные исполнители: к.х.н. Трошкова Н.М., м.н.с. Тен Ю.А. Публикации: Ю. А. Тен, Н. М. Трошкова, Е. В. Третьяков. От спин-меченых конденсированных полиароматических соединений к магнитно-активным графеновым наноструктурам. Успехи химии, 2020, 89, 693–712. Engl. Transl. https://doi.org/10.1070/RCR4923.

Дизайн высокоспиновых оксовердазил-нитронилнитроксильных бирадикалов

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СO РАН
• Институт химической кинетики и горения им. В. В. Воеводского СО РАН
• Международный томографический центр СО РАН
• Томский политехнический университет
• Новосибирский государственный университет

Коллективом сотрудников НИОХ СО РАН совместно с коллегами из Томского политехнического университета разработан дизайн и осуществлен синтез стабильных бирадикалов с оксовердазильным и нитронилнитроксильным носителями спинов. В зависимости от строения в бирадикалах реализуются сильные внутримолекулярные обменные взаимодействия антиферромагнитного или ферромагнитного характера. Знак обменного взаимодействия определяется как мостиковым фрагментом (пара- или мета-фенилен), так и типом оксовердазильного блока (С-связанный или N-связанный). При кристаллизации триплетные бирадикалы образуют уникальные одномерные обменно-связанные ферромагнитные цепочки спинов S = 1. Магнитные исследования выполнены сотрудниками МТЦ СО РАН, квантово-химические расчеты – сотрудниками ИХКГ СО РАН, регистрация спектров ЭПР, исследования методом РСА – сотрудниками НИОХ СО РАН и НГУ.

Авторы: Руководители работ от НИОХ СО РАН – д.х.н. Третьяков Е.В., д.ф.-м.н. Багрянская Е.Г. Ответственные исполнители от НИОХ СО РАН: к.х.н. Живетьева С.И., д.х.н. Багрянская И.Ю., к.х.н. Шундрина И.К., к.х.н. Зайцева Е.В., к.х.н. Пархоменко Д.А.

Публикации: E. V. Tretyakov, S. I. Zhivetyeva, P. V. Petunin, D. E. Gorbunov, N. P. Gritsan, I. Yu. Bagryanskaya, A. S. Bogomyakov, P. S. Postnikov, M. S. Kazantsev, M. E. Trusova, I. K. Shundrina, E. V. Zaytseva, D. A. Parkhomenko, E. G. Bagryanskaya, V. I. Ovcharenko. Ferromagnetically Coupled S = 1 Chains in Crystals of Verdazyl-Nitronyl Nitroxide Diradicals. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 20704–20710. https://doi.org/10.1002/anie.202010041.

Измерение расстояний в структуре белков мембраны . coli методами ЭПР с применением спиновых меток на основе тритильных радикалов   

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН
• Франкфуртский университет им. Иоганна Вольфганга Гете, ФРГ

Перспективным инструментом для исследования мембранных белков in situ является направленное введение спиновых меток и применение импульсной дипольной ЭПР спектроскопии для исследования их взаимодействия. В данной работе в структуру мембранного белка E. coli, ответственного за транспорт кобаламина (белок выделен цветом на рисунке), введены спиновые метки на основе тритильных радикалов Finland trityl (FTAM) и OX063. Показано, что тритильные метки выгодно отличают высокая стабильность и низкая интенсивность фоновых сигналов, что позволило измерить расстояние между спин-меченным белком мембраны и ортогонально спин-меченным субстратом (NO-радикал) с высокой селективностью и чувствительностью вплоть до концентрации в несколько мкМ. На основе полученных данных сделаны выводы о  конформациях BtuB и BamA в клеточной среде E. coli, которые согласуются с известными данными.

Авторы: руководитель работ от НИОХ СО РАН – д.ф.-м.н., проф. Багрянская Е.Г., ответственный исполнитель – к.х.н., доц. Тормышев В.М., исполнители – к.х.н. Рогожникова О.Ю., к.х.н. Трухин Д.В.

Публикация: B. Joseph, S. Ketter, Aathira Gopinath, Olga Rogozhnikova, Dmitrii Trukhin, Victor M. Tormyshev, Elena G. Bagryanskaya // Chemistry – A European Journal, published online 16 November 2020, DOI: 10.1002/chem.202004606.

Импульсный ЭПР с использованием мультиквантового фильтра в определении  количества спинов в мультиспиновых системах

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СO РАН
• Франкфуртский университет им. Иоганна Вольфганга Гете, ФРГ

С использованием серии модельных псевдогомологичных мультиспиновых систем, построенных на основе стабильных радикалов тритильного типа, и импульсной спектроскопии ЭПР (X-band, 9 GHz) впервые показана возможность регистрации агрегатов связанных спинов – от двух до четырех. Этот результат, полученный на модельных соединениях, демонстрирует высокий потенциал подхода и свидетельствует о целесообразности его переноса на исследование процессов комплексообразования с участием спин-меченых пептидных молекул в их нативном состоянии.

Модельные мультиспиновые системы (би-, три- и тетрарадикал)	Оценка количества спинов в мультиспиновых системах

Авторы: Руководители работ – д.ф.-м.н., проф. Багрянская Е.Г., к.х.н., доц. Тормышев В.М. (НИОХ СО РАН), проф. Prisner T.F. (ФРГ). Исполнители: к.х.н. Рогожникова О.Ю., к.х.н. Трухин Д.В., к.х.н. Кужелев А.А. (НИОХ СО РАН), Bretchneider M., Spindler P.E., Endeward B. (ФРГ).

Публикации: M. Bretchneider, P. E. Spindler, O.Yu. Rogozhnikova, D.V. Trukhin, B. Endeward, A.A. Kuzhelev, E. Bagryanskaya, V.M. Tormyshev, T.F. Prisner. Multi-Quantum Counting of Trityl Radicals // J. Phys. Chem. Lett. 2020, 11, 15, 6286–6290. DOI 10.1021/acs.jpclett.0c01615.

Прототип нетоксичных контраст-реагентов для МРТ

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СO РАН
• Институт химической биологии и фундаментальной медицины СO РАН
• Международный томографический центр СО РАН
• Институт биологической кибернетики им. Макса Планка, ФРГ
• Университет Алабамы, США

В состав используемых для МРТ контрастных реагентов входят токсичные соединения переходных металлов. Возможной альтернативой могут оказаться реагенты на основе органических полирадикалов. Сотрудниками НИОХ СО РАН ацилированием тиолактона гомоцистеина карбоновыми кислотами, содержащими радикальный центр, синтезированы оригинальные спиновые метки, которые затем вводили в структуру естественного компонента крови – человеческого сывороточного альбумина (ЧСА) – по аминогруппам лизина. Полученные конъюгаты структурно близки ЧСА и содержат в среднем от 2.4 до 4.8 остатка нитроксильного радикала на 1 молекулу ЧСА. Полирадикальные конъюгаты продемонстрировали низкую цитотоксичность и высокие значения релаксивности, что позволяет рассматривать их в качестве прототипа для создания биосовместимых и нетоксичных контрастных реагентов для МРТ. Мультидисциплинарное исследование выполнено при поддержке Российского научного фонда (грант 19-13-00235), РФФИ (гранты 18-53-76003 ЭРА_а, 18-04-00393А), Минобрнауки России (грант 14.W03.31.0034, стипендиальная программа Михаил Ломоносов), DAAD.

Авторы: Руководители работ – к.х.н., доц. Кирилюк И.А., проф. Bowman M.K. (НИОХ СО РАН), к.х.н. Чубаров А.С. (ИХБФМ СО РАН), Priv.-Doz. Dr. G. Angelovski (ФРГ). Ответственные исполнители: к.х.н. Добрынин С.А., к.х.н. Морозов Д.А. д.х.н. Гатилов Ю.В. (НИОХ СО РАН), к.ф.-м.н. Крумкачева О.А. (МТЦ СО РАН), исполнители: асп. Спицына А.С. (НИОХ СО РАН), асп. Куцейкин С.С. (ИХБФМ СО РАН).

Публикации: S. Dobrynin, S. Kutseikin, D. Morozov, O. Krumkacheva, A. Spitsyna, Yu. Gatilov, V. Silnikov, G. Angelovski, M.K. Bowman, I. Kirilyuk, A. Chubarov, Human Serum Albumin Labelled with Sterically-Hindered Nitroxides as Potential MRI Contrast Agents // Molecules 2020, 25(7), 1709. doi:10.3390/molecules25071709.

Анальгетические агенты со структурными фрагментами лаппаконитина и пиримидина

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СO РАН
• Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики,
• Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины

Предложены эффективные пути синтеза гибридных молекул, содержащих фрагменты дитерпенового алкалоида лаппаконитина и замещенных пиримидинов. Первый подход основан на превращении лаппаконитина в 5ʹ-этиниллаппаконитин и последующий однореакторный процесс, включающий реакции кросс-сочетания с хлорангидридами бензойных кислот и циклоконденсации с амидинами. Альтернативный путь включает катализируемую соединениями палладия реакцию карбонилирования-кросс-сочетания 5ʹ-йодлаппаконитина с арилацетиленами в присутствии гексакарбонила молибдена в качестве источника CO и последующую реакцию генерированного алкинилкетона с амидинами. Предложены эффективные каталитические системы для проведения этого однореакторного превращения. Фармакологический скрининг лаппаконитин-пиримидиновых гибридов in vivo выявил, что полученные соединения проявляют значительную анальгетическую активность в тестах экспериментальной боли. Получены данные по взаимосвязи структура-активность. Для соединения-лидера выявлена умеренная токсичность (LD₅₀ > 600 мг/кг in vivo) и цитотоксичность к линиям опухолевых клеток человека in vitro. Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант 18-13-00361).

Авторы: руководители работ от НИОХ СО РАН д.х.н., проф. Шульц Э.Э., д.б.н., проф. Толстикова Т.Г. Исполнители от НИОХ СО РАН: м.н.с. Черемных К.П., к.х.н. Савельев В.А., к.б.н. Борисов С.А., к.б.н.. Баев Д.С.

Публикации:K. P. Cheremnykh, V.A. Savelyev, S.A. Borisov, I.D. Ivanov, D.S. Baev, T.G. Tolstikova, V.A. Vavilin, E.E. Shults. Hybrides of Alkaloid Lappaconitine with Pyrimidine Motif on the Anthranilic Acid Moiety: Design, Synthesis, and Investigation of Antinociceptive Potency // Molecules. 2020. V. 25. N 23. article 5578, DOI: 10.3390/molecules25235578.

Конфигурационный анализ в ряду терпеновых a-аминофосфонатов

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СO РАН
• Институт неорганической химии им. А.В. Николаева СО РАН
• Новосибирский государственный университет>/ul> Br />

  Показано, что трёхкомпонентная конденсация альдегидов и диметилфосфита с α‑аминооксимами, полученными из (-)-a-пинена и (+)-3-карена (реакция Кабачника-Филдса), приводит к образованию терпеновых аминофосфонатов в виде пар диастереомеров. Соотношение диастереомеров зависит от используемого катализатора (SnCl₂×2H₂O, SiO₂, Al₂O₃-H⁺) и типа нагрева (обычный или микроволновый). Наилучшие результаты дает СВЧ-облучение с одновременным охлаждением до 0 °С. Согласно квантово-химическим расчетам (DFT PBE0/def2-TZVPP) и спектроскопическим данным (ЯМР, вторые производные ИК-спектров) терпеновые α-аминофосфонаты являются конформационно неоднородными веществами, проявляя тенденцию к образованию димеров за счёт межмолекулярных водородных связей с энергией 4.7 до 17.2 ккал/моль в растворах малополярных органических растворителей (DFT M06/def2-SVP).

  Расчёты показали (DFT PBE0/aug-cc-pVTZ-J), что отнесение конфигурации нового асимметрического атома углерода, возникающего в ходе конденсации, возможно по величине константы спин-спинового взаимодействия ¹J_P–C в спектрах ЯМР, которая никогда раньше не обсуждалась в качестве инструмента стереохимического анализа. Показано, что для аминофосфонатов такая константа зависит от двугранного угла между связью C–P и осью неподелённой пары электронов у соседнего атома азота.

  Правильность стереохимического отнесения подтверждена данным рентгеноструктурного анализа для разных конфигурационных рядов.

  
  Авторы: Руководитель работ от НИОХ СО РАН – д.х.н., проф. Ткачев А.В. Исполнители от НИОХ СО РАН - к.х.н. Маренин К.С., к.х.н. Агафонцев А.М., д.х.н. Гатилов Ю.В.

  Публикации: K.S. Marenin, А.М. Agafontsev, Yu.А. Bryleva, Yu.V. Gatilov, L.A. Glinskaya, D.A. Piryazev, A.V. Tkachev. Stereochemistry of the Kabachnik-Fields Condensation of Terpenic Amino Oximes with Aldehydes and Dimethyl Phosphite. ChemistrySelect, 2020. V. 5, N. 25, P. 7596–7604. DOI: 10.1002/slct.202002369.

   

Комплекс с переносом заряда между компонентами фотополимерного материала как внутренний сенсибилизатор спектральной фоточувствительности

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СO РАН
• ФИЦ Институт катализа им. Г.К. Борескова СО РАН
• Институт автоматики и электрометрии СО РАН Новосибирский государственный технический университет
• Новосибирский государственный университет

Установлено, что акрилатный мономер на основе дигидроксидифенилсульфида и фотоинициатор, катион сульфония на основе тиоксантен-9-она, образуют между собой фоточувствительный комплекс с переносом заряда (КПЗ) стехиометрии 1:1 с максимумом поглощения при 450 нм. Константа устойчивости КПЗ 17 моль^-1 при 273 К определена модифицированным методом Бенеши-Гильдебранда. По температурной зависимости K_уст определены термодинамические характеристики процесса комплексообразования. Проведен квантово-химический расчет электронных уровней КПЗ методом TDFT (B3LYP/6-31G). Продемонстрирована возможность записи микроструктур с использованием лазерного излучения λ 473 нм в гибридном фотополимерном материале сенсибилизированным образующимся КПЗ. Исследование выполнено при поддержке Российского научного фонда (грант 18‐73‐00226) и Российского Фонда Фундаментальных Исследований (грант. 18‐33‐00932).

Авторы: Руководитель работ – д.х.н. Шелковников В.В., ответственные исполнители: к.х.н. Деревянко Д.И., с.н.с., к.х.н. Орлова Н.А. (НИОХ СО РАН), д.х.н., доцент Зильберберг И.Л. (ИК СО РАН), Угожаев В.Д. (ИАиЭ СО РАН), исполнители: Алиев С.И. (НГТУ, НИОХ СО РАН), Ковальский Ю.В. (ИК СО РАН).

Публикации: D.I. Derevyanko, V.V. Shelkovnikov, V.Y. Kovalskii, I.L. Zilberberg, S.I. Aliev, N.A. Orlova, V. D. Ugozhaev. The Charge Transfer Complex Formed between the Components of  Photopolymer Material as an Internal Sensitizer of Spectral Sensitivity // ChemistrySelect 2020, 5, 11939– 11947. DOI: 10.1002/slct.202002163.

Комплексы 1,2,5-халькогенадиазолов с циклическими полиэфирами:
«халькогеновые» связи с нейтральными основаниями Льюиса

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СO РАН
• Институт химической кинетики и горения им. В.В. Воеводского СО РАН
• Университет Бремена, ФРГ

Показано, что открытая нами ранее способность 1,2,5-халькогенадиазолов (халькоген = S, Se, Te) образовывать посредством т.н. халькогеновой связи (chalcogen bonding – ChB) комплексы с заряженными основаниями Льюиса (анионами), распространяется и на нейтральные основания. Получены и структурно охарактеризованы комплексы халькогенадиазолов 1-4 с циклическими полиэфирами 18-краун-6 (18-c-6) и дибензо-18-краун-6 (db-18-c-6), представляющие интерес для инженерии кристаллов. Способность халькогенадиазолов 1-4 к образованию комплексов с размером области положительных значений их молекулярного электростатического потенциала, возрастающей вместе с поляризуемостью халькогена от S к Те (выделена синим цветом). Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант 18-73-00225) и Немецкого научно-исследовательского общества (DFG).

	Авторы: Руководители работ:  д.х.н. Зибарев А.В., проф. J. Beckmann (ФРГ), ответственные исполнители: д.х.н. Грицан Н.П. (ИХКГ СО РАН), д.х.н. Багрянская И.Ю., к.х.н. Шундрина И.К., к.х.н. Семенов Н.А. (НИОХ СО РАН), исполнители: к.х.н. Чуланова Е.А., асп. Радюш Е.А.

Публикации: E.A. Chulanova, E.A. Radiush, I.K. Shundrina, I.Yu. Bagryanskaya, N.A. Semenov, J. Beckmann, N.P. Gritsan, A.V. Zibarev. Lewis ambiphilicity of 1,2,5-chalcogenadiazoles for crystal engineering: complexes with crown ethers, Crystal Growth & Design, 2020, 20, 5868–5879. DOI: 10.1021/acs.cgd.0c00536.

Макроциклические дитерпеноиды пимаранового типа из изопимаровой кислоты

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СO РАН
• Новосибирский государственный педагогический университет

Осуществлен хемоселективный синтез ряда 16-арилизопимаранов с помощью катализируемой палладием реакции арилирования трициклического дитерпеноида изопимаровой кислоты арилгалогенидами. Изучены некоторые превращения полученных соединений. Синтезированы первые макроциклические дитерпеноиды пимаранового типа, содержащие фрагменты 1,2,3-триазола и трициклического дитерпеноида изопимаровой кислоты. Ключевая стадия синтеза включала Cu-катализируемую реакцию 1,3‑диполярного циклоприсоединения различных диазидов к дипропаргиламино­замещенному производному 16-(2-карбоксифенил)изопимаровой кислоты. Исследования выполнены в рамках государственного задания НИОХ СО РАН при финансовой поддержке РФФИ (грант 19-33-60043 Громой М.А.).

Авторы: руководитель работ – д.х.н., проф. Шульц Э.Э., исполнители: к.х.н. Громова М.А., д.х.н. Харитонов Ю.В., н.с. Рыбалова Т.В.

Публикации:

1. MA. Gromova, Y V. Kharitonov, T V. Rybalova, EE. Shults,  Synthetic studies on tricyclic diterpenoids: Convenient  synthesis  of  16-arylisopimaranes // Monatzhefte für Chemie – Chemical Monthly, 2020, 151, 1817–1827. DOI: 10.1007/s00706-020-02713-3.
2. MA. Gromova, Y.V. Kharitonov, T.V. Rybalova, E.E. Shults. Click synthesis of triazole-linked polyazamacrocycles through selective isopimaric acid transformations // Macroheterocycles, 2020, принята в печать.

Синтез полифтор-9-метилфлуоренов

Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова CO РАН

Полифторированные флуорены, сравнительно труднодоступные соединения, представляют интерес как в научном, так и прикладном аспектах. Недавно нами впервые был синтезирован ряд перфтор-9-алкилфлуоренов из перфтор-1,1-дифенилалканов при нагревании со SbF₅. В данной работе показано, что замена только одного атома фтора на водород в пентафторфенильной группе существенно влияет на условия и саму возможность циклизации полифтор-1,1-дифенилэтанов в полифтор-9-метилфлуорены. Экспериментальные данные согласуются с результатами DFT (B3LYP/6-31G*) расчетов энергетического барьера для конротаторной электроциклизации полифтор-1,1-дифенил-1‑этильных катионов.

Авторы: Руководитель работ: д.х.н. Меженкова Т.В. Ответственный исполнитель: д.х.н. Карпов В.М. Исполнители: к.х.н. Зонов Я.В., к.х.н. Береговая И.В., инж. Комаров В.В.

Публикации: T.V.Mezhenkova, V.V.Komarov, V.M.Karpov, I.V.Beregovaya, Ya.V. Zonov. Synthesis of 1-(tetrafluorophenyl)perfluoro-1-phenylethanes and their cyclization into polyfluoro-9-methylfluorenes under the action of antimony pentafluoride// J. Fluorine Chem. 2020. V. 237. 109615. 10.1016/j.jfluchem.2020.109615, 10.1016/j.jfluchem.2020.109634

Высокоактивная каталитическая система полимеризации этилена для получения сверхвысокомолекулярного полиэтилена (СВМПЭ), пригодного для переработки в сверхпрочные волокна методом холодного формования

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СO РАН

Коллективом сотрудников НИОХ СО РАН разработан дизайн и осуществлен синтез салицилальдарилиминных комплексов дихлорида титана, содержащих диаллиламино­группу. Разработана высокоактивная долгоживущая самоиммобилизирующаяся каталитическая система полимеризации этилена на их основе, продуцирующая сверхвысокомолекулярный полиэтилен (СВПМЭ) с небольшим количеством зацеплений макромолекул и высокой степенью кристалличности (80-97%). Волокно, полученное методом холодного формования, демонстрирует разрывную прочность 2.7 ГПа и модуль упругости 125 ГПа. Исследование выполнено в рамках программы фундаментальных исследований государственных академий наук (проект 0302-2019-0007).

Авторы: Руководитель работ. д.х.н. Олейник И.И., ответственные исполнители: к.х.н. Олейник И.В,к.х.н. Шундрина И.К. Публикации: I.V. Oleynik, I.K. Shundrina, I.I. Oleynik. Highly Active Titanium(IV) Dichloride FI Catalysts Bearing a Diallylamino group for the Synthesis of Disentangled UHMWPE // Polym. Adv. Technol.2020, 31, 1921-1934. https://doi.org/10.1002/pat.4917

Ингибиторы филовирусов на основе бициклических монотерпеноидов

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СO РАН

Была синтезирована серия производных бициклических монотерпеноидов, а именно, (+)-камфоры и (-)-борнеола, и исследована их ингибирующая активность в отношении входа вируса Эболы c использованием псевдовирусной тест-системы (rVSVΔG-EboV-GP). Синтезированные соединения показали ингибирующую активность в отношении rVSVΔG-EboV-GP в диапазоне от микромолярных значений IC₅₀ до наномолярных значений IC₅₀. Наиболее перспективные агенты 3b, 3b·HCl, 4b и 4b·HCl были протестированы в отношении натуральных вирусов EBOV и MARV. Выраженная вирусингибирующая активность в отношении EBOV была обнаружена для соединения 3b·<HCl значение IC₅₀ составило 9.1 µМ. Наиболее активным соединением в отношении MARV оказалось производное 3b, для которого значение IC₅₀ составило 3.7 µМ и индекс селективности 118.

Рис. 1. Структуры наиболее перспективных соединений 3b, 3b·HCl, 4b и 4b·HCl.	Рис. 2. Молекулярный докинг соединения 3b в активный сайт связывания EBOV GP.

Учитывая, что синтезированные производные избирательно ингибируют rVSV-ΔG-EboV-GP, но не проявляют активности против VSV-G, то вероятной мишенью этих соединений является гликопротеин GP EBOV или GP MARV. Был проведен молекулярный докинг синтезированных соединений в активный сайт связывания GP EBOV известных ингибиторов (рисунок 2). In silico результаты предполагают, что синтезированные соединения связываются с EBOV GP подобно известному ингибитору торемифену. Для подтверждения данных результатов был проведен сайт-направленный мутагенез; три аминокислотных остатка M548A, Y517A и D522A были заменены на аланин. Ингибирующая активность соединений-лидеров в отношении мутантных псевдовирусов была исследована и полученные значения IC₅₀ подтверждают, что аминокислоты M548A, Y517A и D522A находятся в активном сайте связывания GP EBOV описанных нами лигандов. Таким образом, полученные результаты in vitro тестирования и in silico моделирования подтверждает, что вероятной мишенью синтезированных соединений является GP EBOV или GP MARV.

Авторы: Руководитель работ – член-корр. РАН Салахутдинов Н.Ф. Ответственные исполнители: д.х.н. Яровая О.И., к.х.н. Соколова А.С., д.б.н. Толстикова Т.Г., к.б.н. Баев Д.С.

Публикации: A.S. Sokolova, O.I. Yarovaya, A.V. Zybkina, E.D. Mordvinova, N.S. Shcherbakova, A.V. Zaykovskaya, D.S. Baev, T.G. Tolstikova, D.N. Shcherbakov, O.V. Pyankov, R.A. Maksyutov, N.F. Salakhutdinov. Monoterpenoid-based inhibitors of filoviruses targeting the glycoprotein-mediated entry process // European Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 207, 112726. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112726

Борнил- и цитизин-замещённые производные фенилпропановой кислоты в качестве агонистов рецептора

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СO РАН

Производные 3-фенилпропионовой кислоты, несущие различные природные периферические мотивы, были синтезированы и оценены in vitro на предмет активации рецептора свободных жирных кислот 1 (FFA1). Наилучшую субмикромолярную активность in vitro и полный агонизм продемонстрировали два соединения-лидера, содержащие группы борнила 1 и цитизина 2. В тесте на толерантность к глюкозе у мышей оба соединения продемонстрировали способность поддерживать уровни глюкозы в крови после введения глюкозы. Борнилпроизводное 1 демонстрирует высокую дозозависимую эффективность и, следовательно, может рассматриваться как ведущее соединение для дальнейшей разработки в качестве терапевтического агента при сахарном диабете 2 типа. Молекулярный докинг подтвердил высокое сродство соединений к рецептору FFA1.

Авторы: Руководитель работ – чл.-к. РАН Салахутдинов Н.Ф. Ответственные исполнители: д.х.н. Лузина О.А., к.х.н. Куранов С.О.

Публикации: S.O. Kuranov, O.A. Luzina, O. Onopchenko, I. Pishel, S. Zozulya, M. Gureev, N.F. Salakhutdinov, M. Krasavin. Exploring bulky natural and natural-like periphery in the design of p-(benzyloxy)phenylpropionic acid agonists of free fatty acid receptor I (GPR40) // Bioorganic Chemistry, 2020, V. 99, 103830, doi: 10.1016/j.bioorg.2020.103830.

Иминотиазолидин-4-оны и тиоксоимидазолидин-4-оны на основе дегидроабиетиламина
в качестве ингибиторов Tdp1

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СO РАН

Фермент репарации ДНК тирозил-ДНК-фосфодиэстераза1 (TDP1) является перспективной мишенью для создания новых противоопухолевых препаратов. Подавление активности TDP1 может привести к значительному увеличению чувствительности опухолевых клеток к противораковым агентам. На основе дитерпеноида дегидроабиетиламина был синтезирован набор гетероциклических производных, а именно 2-иминотиазолидин-4-онов и 2-тиоксоимидазолидин-4-онов. Среди полученных соединений найдены эффективные ингибиторы TDP1, работающие в субмикромолярных концентрациях.

Авторы: Руководитель  – чл.-к. РАН Салахутдинов Н.Ф. Ответственные исполнители: асп. Ковалева К.С., д.х.н. Яровая О.И.

Публикации: K. Kovaleva, E. Mamontova, O. Yarovaya,  O. Zakharova, A. Zakharenko, O. Lavrik, N. Salakhutdinov. Dehydroabietylamine-based thiazolidin-4-ones and 2‑thioxoimidazolidin-4-ones as novel tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 inhibitors // Molecular Diversity, 2020, https://doi.org/10.1007/s11030-020-10132-z.

3-Пиридин замещенные-1,2,4-оксадиазолы 18βН-глицирретовой кислоты:
синтез и оценка противоопухолевого и антиметастатического потенциала.

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН

Серия новых производных 18βН-глицирретовой кислоты, содержащих o-, м- и п-пиридиновый фрагмент, соединенный с тритерпеновым остовом через 1,2,4-оксадиазольный линкер, была синтезирована трансформацией нативной карбоксильной группы в пятичленный гетероциклический фрагмент. Исследование противоопухолевого потенциала полученных соединений in vitro показало высокую перспективность данной модификации (значения IC₅₀ для различных линий опухолевых клеток лежат в диапазоне 3-10µM, в то время как по отношению к неопухолевым клеткам соединения оказались нетоксичными IC₅₀>50µM). Наиболее перспективным оказалось соединение 5f (рис. 1), содержащее 3-о-пиридиновый заместитель в 1,2,4-оксадиазольном кольце, которое характеризуется наивысшим индексом селективности в отношении клеток карциномы шейки матки (SI^HeLa>13.9) и двенадцатиперстной кишки (SI^HuTu-80>13.2).

Рис. 1. Модификация 18βН-глицирретовой кислоты, структура наиболее перспективного соединения 5f
и его антиметастатический потенциал in vitro (A, B) и in vivo (С)

Исследование механизма действия линии клеток HeLa показало, что соединение 5f вызывает гибель клеток по пути митохондриального каспазно-зависимого апоптоза. Также было установлено, что в нетоксичной концентрации 0.5µM соединение 5f препятствует формированию колоний опухолевых клеток (рис. 1А), а также снижает их подвижность (рис. 1B). Антиметастатический потенциал данного соединения также был подтвержден исследованиями in vivo на модели меланомы В16. Соединение 5f снижало количество метастаз в дозе 50 мг/кг (Рис. 1С) на ~77%, а также не оказывало токсического действия на организм.

Авторы: Руководитель работ – чл.-к. РАН Салахутдинов Н.Ф. Ответственные исполнители: к.х.н. Саломатина О.В., к.х.н. Попадюк И.И., вед. инж. Комарова Н.И.

Публикации: A.V. Markov, A.V. Sen’kova, I.I. Popadyuk, O.V. Salomatina, E.B. Logashenko, N.I. Komarova, A.A. Ilyina, N.F Salakhutdinov, M.A. Zenkova. Novel 3′-Substituted-1′,2′,4′-Oxadiazole Derivatives of 18βH-Glycyrrhetinic Acid and Their O-Acylated Amidoximes: Synthesis and Evaluation of Antitumor and Anti-Inflammatory Potential In Vitro and In Vivo // Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3511. https://doi.org/10.3390/ijms21103511.

Новый ингибитор фермента Tdp1, важной мишени для комплексной противоопухолевой терапии, усиливает in vivoактивность антиракового лекарства Топотекана

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН

Известно, что ингибирование Tdp1, важного фермента системы репарации ДНК, может позволить существенно повысить эффективность применяемых в настоящее противоопухолевых препаратов, нацеленных на повреждение ДНК. Нами, совместно с ИХБФМ СО РАН, ИЦИГ СО РАН и Университетом Киле, Великобритания, найден новый тип высокоактивных ингибиторов фермента Tdp1, сочетающих фенилкумариновый и монотерпеноидный фрагменты. Продемонстрировано, что совместное применение ингибитора 3ba и клинически важного препарата Топотекана (tpc) позволяет значительно усилить противоопухолевый эффект Топотекана в экспериментах in vivo, практически остановив рост опухоли. Полученные данные позволяют говорить о формировании нового класса противоопухолевых препаратов – ингибиторов Tdp1.

Исследования выполнены в рамках гранта РНФ № 19-13-00040.

Авторы: Руководитель работ – чл.-к. РАН Салахутдинов Н.Ф. Ответственные исполнители от НИОХ СО РАН: проф. РАН, д.х.н. Волчо К.П.,, к.х.н. Хоменко Т.М.

Публикации:

1. T.M. Khomenko, A.L. Zakharenko, A.A. Chepanova, E.S. Ilina, O.D. Zakharova, V.I. Kaledin, V.P. Nikolin, N.A. Popova, D.V. Korchagina, J. Reynisson, R. Chand, D.I.M. Ayine-Tora, J. Patel, I.K.H. Leung, K.P. Volcho, N.F. Salakhutdinov, O.I. Lavrik. Promising New Inhibitors of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (Tdp 1) Combining 4-Arylcoumarin and Monoterpenoid Moieties as Components of Complex Antitumor Therapy // Int. J. Mol. Sci. 2020, 21(1), 126; https://doi.org/10.3390/ijms21010126.

Новые соединения, сочетающие в своей структуре адамантановый и монотерпеновый фрагменты, активные по отношению к ортопоксвирусам

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СO РАН

Ряд соединений, сочетающих адамантановый и монотерпеновый фрагменты, соединённых через амидный и сульфамидный линкеры были получены на основе соответствующих ациклических, моноциклических и бицеклических монотерпеноидов. В частности, были синтезированы амиды 1- и 2-адамантанкарбоновых кислот, содержащие монотерпеновые фрагменты, амиды миртеновой и цитронелловой кислот, а также сульфамиды камфорной сульфокислоты, содержащие 1- и 2-адамантанзамещенный фрагменты. Сотрудниками Отдела профилактики и лечения особо опасных инфекций, ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» было показано, что большинство из полученных соединений проявляют активность по отношению к вирусу осповакцины, наибольшая активность одновременно с низкой цитотоксичностью была показана для содержащих в своей структуре пиненовый фрагмент соединений 1-5 с индексом селективности от 85 для амида 4 до 1123 для производного 1.

Соединения 1-5 также проявили активность по отношению к вирусам оспы коров и мышей, наибольшие значения индекса селективности были показаны для амида 1 и составили 406 и 707 соответственно.

Авторы: Руководитель работ – чл.-к. РАН Салахутдинов Н.Ф. Ответственные исполнители от НИОХ СО РАН: к.х.н. Суслов Е.В., асп. Можайцев Е.С., к.х.н. Корчагина Д.В., д.х.н. Яровая О.И., проф. РАН, д.х.н. Волчо К.П.

Публикации:

1. Амиды, сочетающие адамантановый и монотерпеновый фрагменты, используемые в качестве ингибиторов ортопоксвирусов. Е.С. Можайцев, Е.В. Суслов, Н.И. Бормотов, Л.Н. Шишкина, О.И. Яровая, К.П. Волчо, О.А. Серова, Н.Ф. Салахутдинов, А.П. Агафонов, Р.А. Максютов. Заявка 2019125468, приоритет от 12.08.2019, Патент 2 712 135, Бюл. № 3, опубликовано: 24.01.2020
2. E. V. Suslov, E. S. Mozhaytsev, D. V. Korchagina, N. I. Bormotov, O. I. Yarovaya, K. P. Volcho, O. A. Serova, A. P. Agafonov, R. A. Maksyutov, L.N. Shishkina, N F. Salakhutdinov. New chemical agents based on adamantane–monoterpene conjugates against orthopoxvirus infections // RSC Medicinal Chemistry, 2020, V. 11, N. 10, Pp 1185-1195. doi: 10.1039/D0MD00108B.

Исследование физико-химических свойств, разработка и
валидация аналитических методик контроля производного
(-)-изопулегола – соединения с высокой анальгетической активностью

• Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СO РАН
 

Сотрудником лаборатории микроанализа НИОХ СО РАН Ластовкой А.В. выполнена и защищена диссертация на соискание ученой степени к.х.н. по специальности 02.00.02 – аналитическая химия. Защита состоялась 25.03.2020 в диссертационном совете Д 003.051.01 (ИНХ СО РАН), приказ Минобрнауки России от 26.11.2020 N751/нк «О выдаче дипломов кандидатов наук».

Авторы: 
Руководители работ – д.х.н., доцент Фадеева В.П., чл.-к. РАН, д.х.н., проф. Салахутдинов Н.Ф.
Ответственный исполнитель – к.х.н. Ластовка А.В.

 

 

1. Методами элементного анализа, УФ-, ИК-спектроскопии, спектроскопии ЯМР ¹Н и ¹³С, РСА доказаны состав и строение анализируемого фармацевтического соединения анальгетического действия, исследованы физико-химические свойства.
2. Разработана и валидирована методика идентификации технологических примесей и определения содержания действующего вещества методом ВЭЖХ‒УФ.
3. Разработана и валидирована методика определения содержания остаточного органического растворителя (н-гексан, ДХМ, ЭА, МТБЭ) методом ГХ‒ПИД с разделением аналитов на колонке, заполненной модифицированным поли(1-триметилсилил-1-пропин)ом.
4. Подобраны экспериментальные условия для определения элементных примесей методом МП‒АЭС.
5. Разработан стандартный образец предприятия и получены его метрологические характеристики.
6. Разработаны и валидированы четыре методики определения исследуемого соединения в биологических жидкостях методом ВЭЖХ‒МС/МС. Показано, что все методики могут быть применены для определения физиологически активного соединения в биологических средах и построения фармакокинетического профиля.

Публикации:

1. http://www.niic.nsc.ru/institute/dissertatsionnyj-sovet/ob-yavleniya-o-zashchitakh/3102-zashchita-lastovka-anastasii-valerevny
2. А.В. Ластовка, В.П. Фадеева, И.В. Ильина, Н.Ф. Салахутдинов. Химико-фармацевтический журнал. 2020. Т. 54. № 2. С. 43-48. doi:10.1007/s11094-020-02176-0.
3. A.V. Lastovka, A.D.Rogachev, I.V.Il'ina, A.Kabir, K.P.Volcho, V.P.Fadeeva, A.G.Pokrovsky, N.F.Salakhutdinov, K.G.Furton // Journal of Chromatography B, 2019, V. 1132, Art. Number 121813 doi:10.1016/j.jchromb.2019.121813.
4. А.В. Ластовка, Е.Ю. Яковлева, В.Ф. Коллегов, В.П. Фадеева, Н.Ф. СалахутдиновЗаводская лаборатория. Диагностика материалов. 2018. Т. 84. № 9. С. 13-20.doi: 10.26896/1028-6861-2018-84-9-13-20.
5. А. В. Ластовка, В. П. Фадеева, И. В. Ильина, С. Ю. Курбакова, К. П. Волчо, Н. Ф. СалахутдиновЗаводская лаборатория, 2017, Т. 83, № 10, С. 11-17
   doi: 10.26896/1028-6861-2017-83-11-17
6. A.V. Lastovka, V.P. Fadeeva, M.A. Bazhenov, V.D. TikhovaOrient J Chem 2017;33(6), pp 2796-2802 // doi:10.13005/ojc/330612.