В проект «Академгородок 2.0» вошли сразу две заявки, касающиеся бор-нейтронозахватной терапии — эффективного метода борьбы с неизлечимыми онкологическими заболеваниями. О мерах, которые предпринимаются для того, чтобы проект поскорее воплотился в жизнь, и о том, какие на этом пути есть препятствия, говорили на круглом столе на VI Международном форуме технологического развития и выставке «Технопром».
Бор-нейтронозахватная терапия на сегодня является одним из наиболее перспективных методов борьбы с раком — она позволяет производить точечное поклеточное уничтожение некоторых злокачественных опухолей, в том числе и тех, что считаются неизлечимыми (например, глиобластомы головного мозга), а кроме того, борется с заболеванием на терминальной стадии.
Согласно прогнозу Всемирной организации здравоохранения, к 2025 году онкология выйдет на первое место среди причин смертности, опередив сердечно-сосудистые заболевания.
«В Институте ядерной физики им. Г. И. Будкера СО РАН в последние 18—20 лет в инициативном порядке велись работы по созданию ускорительного источника нейтронов специально для БНЗТ. Они увенчались успехом», — рассказывает заведующий лабораторией ИЯФ СО РАН доктор физико-математических наук Владимир Евгеньевич Блинов.
В проект «Академгородок 2.0» вошли две проектные заявки, касающиеся БНЗТ. Одна из них подразумевает организацию проведения клинических испытаний на безнадежно больных пациентах силами томского Научно-исследовательского института онкологии (нужен примерно миллиард рублей). Другая — строительство Центра бор-нейтронозахватной терапии при Новосибирском государственном университете (на это требуется около полутора миллиарда рублей).
Проект является междисциплинарным. Помимо НГУ в нем участвуют институты СО РАН, научные организации из Москвы, Снежинска, а также компания Tri Alpha Energy из США.
Однако инвестор для строительства Центра БНЗТ пока не найден. Между тем, финансовое взаимодействие с венчурными фондами позволит разработать ускорительный источник нейтронов клинического класса, который можно будет внедрять в уже работающие онкоцентры. Будут созданы: проект типового центра БНЗТ, компактный источник нейтронов для его оснащения, медицинский протокол лечения, отечественный бор-10 содержащий препарат для проведения БНЗТ, а также начнет осуществляться подготовка кадров по этому направлению — для этого в НГУ уже запущена магистерская программа по ядерной медицине.
Предполагается, что Центр БНЗТ станет одной из трех составляющих кластера ядерной медицины. Туда войдут также Центр ядерной медицины, где будут осуществляться диагностика онкозаболеваний и контроль эффективности проводимого лечения, и Центр протонной терапии (метод позволяет облучать глубоко залегающие опухоли с минимальным повреждением здоровых тканей). Центр БНЗТ планируют строить с 2019-го по 2024 годы.
БНЗТ на карте рака
Руководитель нейрохирургичекого отдела Европейского медицинского центра доктор медицинских наук Алексей Леонидович Кривошапкин рассказал о самых современных способах лечения онкозаболеваний и о применении метода БНЗТ в локальном контроле глиобластом. «Существует стандарт лечения пациентов с этим видом рака, который позволяет улучшить прогнозы пятилетней выживаемости до 10 %, — сказал Алексей Кривошапкин, — он включает в себя хирургию, лучевое воздействие и химиотерапию. Однако если посмотреть, чего мы добились за 50 лет, то похвастаться особо нечем. В целом средняя продолжительность жизни у пациентов немного превышает один год».
Причина в том, что при медикаментозном лечении рака используются кортикостероиды, которые вызывают иммунодефицит, ухудшая прогноз лечения, а лучевая терапия разрушает защитные свойства мозга, способствуя инвазии опухолевых клеток. «Получается, что мы не только лечим, но и, по сути, губим пациентов», — прокомментировал нейрохирург.
Наиболее эффективным способом лечения глиобластомы является радикальное удаление злокачественных опухолей — радиохирургия и брахиотерапия (Вид радиотерапии, когда источник излучения вводится внутрь пораженного органа.— Прим. ред.), описан случай пациента, который живет после такого лечения уже 18 лет (правда, не без осложнений). Но и здесь встает проблема повреждения здоровых тканей мозга. Поэтому, например, брахиотерапия применяется только для лечения пациентов с рецидивом глиобластомы.
И здесь БНЗТ приобретает особую значимость. «Исследование с экспериментальной глиомой на клетках, проведенное на базе НГУ, продемонстрировало, что на установке Института ядерной физики действительно можно добиться остановки роста опухолевых клеток. По сути, эта терапия уничтожает злокачественные клетки, сохраняя защитные резервы организма», — сказал Алексей Кривошапкин.
Руководитель департамента нейрохирургии университета Цукубы (Япония) Акира Матсмура рассказал о проводимых клинических испытаниях БНЗТ для форм рака, не излечимых другими методами. В качестве источника нейтронов был использован ядерный реактор, модифицированный специально для исследований БНЗТ: в нем появились специфические крематоры, позволяющие изменять энергию нейтронов и доставлять как самый низкоэнергетический пучок, так и пучок с энергией больше 10 МэВ.
«Исследования проводились на редких опухолях и небольшом количестве пациентов, — сказал Акира Матсмура. — Мы лечили меланомы, рак легких, опухоли печени и стенки грудной клетки, глиомы. Также у нас был зафиксирован первый в мире случай успешного использования БНЗТ при раке, локализованном в голове и шее».
В университете Цукубы разработана специальная система планирования лечения, которая является значимой для проведения клинических испытаний. При внедрении нейтронных ускорителей ее можно будет использовать для гораздо большего числа пациентов.
«БНЗТ — терапия “одного дня”: после процедуры, занимающей около часа, пациент может идти домой, в то время как при стандартной лучевой терапии человек получает облучение дозами в течение месяца. Если ускорители такого класса станут более доступными, это вызовет сдвиг парадигмы, исходной модели лечения онкозаболеваний», — подчеркнул профессор Матсмура.
БНЗТ можно использовать не при всех видах рака. Этот способ лечения онкологии подходит, если соблюдены как минимум два условия: препарат бора накапливается в конкретной опухоли, и сама она находится в пределах восьми сантиметров от поверхности.
Установка: в режиме готовности
«В последнее десятилетие достигнут заметный прогресс в разработке ускорительных источников нейтронов для БНЗТ. Началось сооружение нескольких клиник (в Японии, Финляндии, Китае). В ИЯФ СО РАН разработан компактный ускорительный источник нейтронов для БНЗТ с выдающимися показателями», — рассказывает старший научный сотрудник ИЯФ СО РАН кандидат физических наук Игорь Владимирович Шиховцев.
На этом источнике были проведены доклинические испытания на культурах опухолевых клеток человека и млекопитающих и на мелких лабораторных животных. В исследованиях, проведенных совместно с Институтом молекулярной и клеточной биологии СО РАН и университетом города Цукуба, показано, что поток нейтронов эффективно снижает жизнеспособность опухолевых клеток в присутствии бор-10. Следующий этап — клинические испытания (первые в России), ускоритель для которых предлагается разместить в одном из зданий ИЯФа.
«Чтобы не терять пять лет на строительство здания в университетском кампусе и начать испытания, условно говоря, в 2020 году, есть быстрое техническое решение: на базе существующего здания, проведя его реконструкцию, установить ускоритель, докупить минимальное необходимое медицинское оборудование, укомплектовать реанимацию и терапию, нанять необходимый персонал и начать терапию. На это нужны три года и один миллиард рублей», — говорит директор ИЯФ СО РАН академик Павел Владимирович Логачёв. Предполагается, что этот проект будет реализован совместно с томским Научно-исследовательским институтом онкологии.
Однако главная задача — нейтронный источник для Центра БНЗТ НГУ. Первый такой прибор на основе ускорителя ИЯФа будет поставлен в китайскую клинику — работы ведутся совместно ИЯФ СО РАН и компанией Tri Alpha Energy (США). Для него уже изготовлены отдельные узлы, воедино установка будет собираться в начале 2019 года.
Препараты бора: на стадии разработки
«Существуют только два препарата бора, применяющиеся сегодня в клинике. Это борфенилаланин и боркоптат. Концентрация бора, которую они могут обеспечить в целевой опухолевой клетке, всего в три раза выше, чем в окружающих тканях. Это позволяет проводить терапию весьма эффективно, что показано и в Японии, и в других странах. Тем не менее вопрос доставки более высоких концентраций бора в опухолевую клетку стоит достаточно остро, — рассказывает заместитель директора и заведующий лабораторией биотехнологии Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН кандидат биологических наук Владимир Александрович Рихтер.— В настоящее время разрабатывается ряд препаратов совершенно различных химических классов, которые должны обеспечить это условие. Однако у всех них есть один существенный недостаток: они не обеспечивают адресность».
Проблему пытаются решить исследователи ИХБФМ СО РАН. Известно, что все ткани организма имеют свою уникальную топографию поверхности. Ученые решили попробовать подобрать соединение, которое будет связываться лишь с определенным типом топографии. Помогают в этом бактериофаги. Благодаря своим пептидам они обладают свойством «привязывать» к себе частицы бора и эффективно доставлять их внутрь раковой клетки. «Таким образом, мы имеем метод, который позволяет получать ракету направленного действия, и направлять ее к тем органам или тканям, которые нам интересны», — отметил Владимир Рихтер.
Наработку пептидов, которые обеспечивают специфичность, можно организовать в малотоннажное или крупнотоннажное производство и, например, модифицировать с их помощью наночастицы, прикрепляя к ним соединения бора.
В ЦКП «SPF-виварий» ФИЦ «Институт цитологии и генетики СО РАН» также работают над целевой доставкой препаратов к опухоли. «Частицы определенного размера, которые не проходят гематоэнцефалический барьер и не попадают в головной мозг, могут накапливаться его опухолью, поскольку некоторые ее кровеносные сосуды проницаемы для таких частиц, — прокомментировал заведующий отделом генофондов экспериментальных животных, научный руководитель ЦКП «SPF-виварий» ИЦиГ СО РАН доктор биологических наук Михаил Павлович Мошкин. — В мозг наночастицы заходят по двум основным путям: либо из носовой полости, будучи охваченными окончаниями обонятельных нервов, либо через гипофиз, где нет выраженного гематоэнцефалического барьера. Сегодня мы знаем, как они идут, когда приходят в те или иные участки мозга, и знаем, куда они вообще не попадают при разных вариантах введения. Нам удалось показать: если такие наночастицы вводить через носовую полость, то они заселяют только те участки опухоли, которые непосредственно лежат на нервных путях, соединяющих обонятельный тракт с другими структурами мозга».
Работа над препаратами для БНЗТ ведется и в Новосибирском институте органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН.
«В нашем институте мы можем осуществлять исследования в двух направлениях: во-первых, по программе импортозамещения синтезировать борфенилаланин, который мог бы быть дешевле зарубежных аналогов (пока из-за отсутствия финансирования эти работы приостановлены). Во-вторых — заниматься созданием молекул, тех, что можно пристыковывать к бактериофагам, — говорит директор НИОХ СО РАН доктор физико-математических наук Елена Григорьевна Багрянская. — Заведующий лабораторией органических светочувствительных материалов НИОХ СО РАН доктор химических наук Владимир Владимирович Шелковников вместе с Владимиром Александровичем Рихтером занимаются синтезом соединений бора, которые будут пристыкованы к бактериофагу. От BCl3 до соединения, обогащенного бор-10, надо пройти очень много стадий». Первичный BCl3 предполагается закупать в Снежинске, сейчас этот вопрос находится на стадии обсуждения.
Коммерческая стоимость лечения методом БНЗТ составит 1,6 миллионов рублей (для сравнения, только первый год терапии опухолей головного мозга другими методами обойдётся от 1,8 до 18 млн рублей, а каждый последующий потребует от миллиона) — она укладывается в затраты, которые могут быть оплачены из программы высокотехнологичной медицинской помощи.
Юлия Клюшникова
Диана Хомякова
Источники
На пути к БНЗТ
- Наука в Сибири (sbras.info), 03/09/2018
На пути к бор-нейтронозахватной терапии
- Новости сибирской науки (www.sib-science.info), 03/09/2018
Timetable_v11_itog.pdf 
Пост-релиз_Завершилась_конференция.doc
В новосибирском Академгородке проходит Третья международная конференция «
